アポトーシスを起こした褐色脂肪細胞は細胞外イノシンを介してエネルギー消費を増強する

Nature volume 609、pages 361–368 (2022)この記事を引用

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メトリクスの詳細

褐色脂肪組織 (BAT) はエネルギーを散逸し 1、2、心臓代謝の健康を促進します 3。肥満および加齢によるBATの損失は、BAT中心の肥満治療にとって主な障害であるが、BATのアポトーシスについてはあまり知られていない。ここでは、非標的メタボロミクスにより、アポトーシスを起こした褐色脂肪細胞が、プリン代謝物が高度に濃縮された特定のパターンの代謝物を放出することが実証されました。このアポトーシスセクレトームは、健康な脂肪細胞における熱生成プログラムの発現を強化します。この効果は、環状アデノシン一リン酸 - プロテインキナーゼ A シグナル伝達経路による褐色脂肪細胞のエネルギー消費を刺激するプリンイノシンによって媒介されます。マウスをイノシンで処理すると、BAT依存性のエネルギー消費が増加し、白色脂肪組織の「褐色化」が誘導された。機構的には、平衡ヌクレオシドトランスポーター 1 (ENT1、SLC29A1) が BAT のイノシンレベルを制御します。ENT1 欠損により細胞外イノシンレベルが増加し、その結果、熱産生脂肪細胞の分化が促進されます。マウスでは、ENT1の薬理学的阻害と全体的および脂肪特異的切除により、それぞれBAT活性が増強され、食餌誘発性肥満が抑制された。ヒト褐色脂肪細胞では、ENT1 のノックダウンまたは遮断により細胞外イノシンが増加し、熱産生能力が強化されました。逆に、ENT1 レベルの高さは、ヒト脂肪組織における熱発生マーカー UCP1 の発現の低下と相関していました。最後に、ヒト ENT1 における Ile216Thr 機能喪失変異は、Thr 変異体を持つ個人の BMI の大幅な低下と肥満の確率の 59% 低下と関連していました。私たちのデータは、イノシンが、熱産生脂肪を調節し、肥満に対抗する「私を置き換えてください」シグナル伝達機能を備えたアポトーシス中に放出される代謝産物であることを特定しています。

エネルギーを蓄える白色脂肪とは対照的に、褐色脂肪組織 (BAT) はエネルギーを散逸し、人間の心臓代謝の健康を促進することが示されています3。脂肪組織は栄養/代謝状態に適応し、増殖とアポトーシスの正確な制御を必要とする興味深い可塑性を示します4。 BAT では、アポトーシスが継続的なプロセスであり、慢性的な不活性化 (たとえば、熱中性または除神経) により、褐色脂肪細胞の活性が低下し、褐色脂肪細胞が豊富に存在します 5、6、7、8。肥満と老化は、ヒトにおける BAT の機能的萎縮と適応熱産生の障害に関連しています 9,10。しかし、アポトーシスを起こした褐色脂肪細胞によって放出されるシグナルはこれまで研究されていませんでした。ヌクレオシドは、核酸の合成やエネルギー代謝 (アデノシン三リン酸 (ATP)) など、多くの目的を果たす生物学的に重要な分子です。さらに、プリン作動性分子はシグナル伝達分子としても機能しており、ATP は死にかけた細胞によって危険信号として放出されます 11。

アポトーシスが生理学的条件下でかなりの程度まで自然に起こるかどうかを研究するために、BATを不活性化するためにマウスを熱中性（30℃）で飼育しました。 3日間および7日間の温度中性ハウジングの後、BAT内のアポトーシスを起こしたTUNEL陽性細胞の有意な増加が観察されました（図1a）。アポトーシスを起こしている細胞の種類を定義するために、30 °C で飼育したマウスの BAT から成熟脂肪細胞、CD11b 陽性免疫細胞、CD31 陽性内皮細胞を単離しました。対照（22℃）と比較して、主に成熟脂肪細胞でアポトーシスマーカー12の発現が増加していることがわかりました（拡張データ図1a〜c）。これには、アポトーシス促進転写因子、DNA損傷誘導性転写因子3（Ddit3）、スプライスメッセンジャーなどがあります。 X-box 結合タンパク質 1 (Xbp1-sv) および BCL2 関連 X タンパク質 (Bax) の RNA 型。注目すべきことに、エレガントな細胞型特異的アプローチを用いた独立した研究13では、4週間熱中性にさらされた後でも褐色脂肪細胞において同様のアポトーシスの兆候が実証されました。これらの発見は、BAT の生理学的不活性化が、特に熱産生脂肪細胞においてアポトーシスを促進する適応的な生理学的反応を誘導することを示唆しています。

C in SLC29A1 (dbSNP rs45573936; chr6:g.44230625T>C (hg38)) leading to a p.Ile216Thr substitution (Ile216Thr). Overexpression of the Ile216Thr variant using lentiviral vectors resulted in significantly reduced 3H-inosine uptake as compared to overexpression of the WT variant (Fig. 3i). Thus, establishing that the Ile216Thr substitution is detrimental to the function of ENT1./p> 0.05). The minor C allele was significantly associated with lower mean BMI (beta −0.98, 95% CI (−1.959, −0.005); P = 0.049 after adjusting for age and sex) (Fig. 3j). Most of all, participants with underweight or healthy weight were over-represented in the group of Thr variant carriers (Ile/Thr and Thr/Thr) compared with the Ile/Ile homozygous participants (55 versus 40%) (Fig. 3j). In line with this, the Thr variant carriers had 59% lower odds of obesity (BMI < 25 versus BMI > 30 kg m−2) compared with non-carriers (per-allele odds ratio (OR), 0.41; 95% CI, 0.17, 0.96; P = 0.04 after adjusting for age and sex, Fig. 3j)./p>C, p.Ile216Thr) is associated with decreased BMI and a reduced likelihood of obesity, further underlining the role of ENT1 in human metabolism and energy homeostasis./p>

3,500 authentical compound spectra, metabolites were identified on the basis of the accurate mass to charge ratio (m/z), chromatographic data and MS/MS fragmentation patterns. Compound Discoverer v.3.2 software was used for untargeted analysis, peak identification and integration of mass spectrometric data. Qualitative pathway analysis, heatmap and volcano plot generation was done using MetaboAnalyst v.5.0 (https://www.metaboanalyst.ca). Metabolomics data were normalized to protein content./p>